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El formato de cada episodio se centra en la resolución de un extraño caso médico por parte de Gregory House, un inconformista genio de la medicina. House lidera un equipo de jóvenes médicos en el ficticio hospital universitario Princeton-Plainsboro de Nueva Jersey, siendo su departamente ampliamente reconocido en el mundo de la medicina. De forma general, el equipo sólo se encarga de pacientes cuyos diagnósticos y tratamientos han sido fallidos en otros hospitales, tendiendo a resultar todos los casos excepcionalmente complejos y sutiles. Del mismo modo, House se resiste a aceptar casos que no encuentra interesantes por su facilidad de diagnóstico. Aunque el desarrollo argumental de la serie está claramente condicionado por el formato de los episodios, tendete a hacerlos independientes entre sí, la atrayente idiosincrasia del singular personaje protagonista, así como las relaciones y cambios que se producen en su equipo de médicos, crean una bien definida línea argumental que se extiende a lo largo de toda la serie.